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实力干货!4个化疗用止吐药的仿制药机会

来自: www.jinanrx.com   时间: 2020-02-22

中国医药化工网新闻

化疗引起的恶心和呕吐(CINV)是接受化疗的癌症患者中最常见的不良反应之一,发病率高达80%。 CINV可分为五种类型:急性恶心和呕吐,延迟呕吐,预期呕吐,阵发性恶心和呕吐以及难治性恶心和呕吐。其中,10%至44%的CVN患者预计会出现恶心和呕吐。目前,临床上主要使用5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂和糖皮质激素来控制CINV。 5-HT3受体拮抗剂已逐渐成为预防急性CINV的一线药物。

目前,许多国家指南推荐NK-1受体拮抗剂与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合用于预防和治疗CINV。迄今为止,FDA批准了四种含有NK-1拮抗剂的药物(详见表1)。本文将解释这四种药物在中国的注册和专利状况,为国内企业的研发提供依据。

阿司匹林&福沙坦二甲基葡甲胺

阿司匹林是第一个被FDA批准用于阻断P物质呕吐作用的NK-1受体拮抗剂。它与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合用于预防化疗引起的急性和延迟性CINV。福沙坦二甲基葡甲胺是阿司匹林的水溶性磷脂酰前体,静脉注射后可通过体内磷酸化迅速转化为阿司匹林。 Fosapitan二甲基葡甲胺适用于不能口服,吞咽困难或消化功能差的患者。可以看出,福沙坦二甲基葡甲胺可以更充分地满足临床患者停止呕吐的需要,是阿司匹林的有效补充,为CINV的治疗提供了新的选择。

阿瑞吡坦的平均绝对生物利用度为60%至65%,峰值时间为约4小时。正常进食不会影响生物利用度。研究结果表明,注射用folpritatan dimethylglucamine 115 mg与125 mg阿瑞匹坦胶囊生物等效。阿瑞吡坦联合5-HT3受体拮抗剂和地塞米松可使急性呕吐率提高20%,延迟呕吐率提高30%~40%。

总之,与标准止吐方案相比,阿瑞吡坦在控制急性和延迟性呕吐方面在临床上更有效。阿瑞吡坦耐受性良好,常见的不良反应包括厌食,疲劳,便秘,腹泻和虚弱。据报道,2015年,阿瑞匹坦和缬沙坦二甲基葡萄糖的全球销售额分别为5.35亿美元和6.12亿美元,分别增长-3.25%和-2.33%。

阿瑞吡坦

国内注意力很高,并没有很多获批的公司

Aprepitant尚未本地化。 2013年7月22日,CFDA批准原研究公司的aprepitant胶囊(商品名:Yimei)进口到中国。国内市场正处于培育阶段。到目前为止,包括四川医药制剂和辅仁制药在内的多家公司已向CFDA提交了注射阿瑞匹坦胶囊的申请。然而,只有成都白玉和重庆药友获得临床批准,扬子江药业,江苏正大天晴和成都刁等六家公司的评价结论均未“批准”(详见表2)。可以看出,虽然该产品的国内企业备受关注,但成功获得临床认可的企业并不多。

原研究公司在中国的专利

默克公司申请了许多与中国aprepitant相关的核心专利(详见表3)。其中,复合专利5已于2014年12月到期,晶体专利X和专利专利3将分别于2018年7月和2022年12月到期。

Fushapitate dimethylglucamine

正大天清有望先获批

富山酸二甲酯葡糖胺尚未进口,但包括江苏浩森、江苏正大天青在内的多家企业已向国家食品药品监督管理总局提交了该产品的注册通知。目前,已有21家公司获得临床批准。其中,江苏昊森、江苏正大天清研制的注射剂已完成临床试验,连云港润中、江苏正大天清研制的原材料和制剂已申报生产(原材料验收号:CXHS,制剂号:CXHS)。离子接受号:cxhs)和cxhs),目前处于审查阶段。由此可见,江苏正大天清有望率先获得生产批文。

中国原创研究公司专利

缬沙坦-甲基葡萄糖胺相关化合物0的专利已于2015年2月到期,与顺铂-二甲基葡萄糖胺制备有关的专利申请被驳回,另一项专利申请被驳回。4目前正处于实质审查阶段(详见表4)。

摘要

抑制物是新一代nk-1拮抗剂,具有抗化疗、抗恶心呕吐等作用。虽然已进口到我国,但价格昂贵,远远不能满足我国临床化疗患者的需要。

鉴于我国安普替品和缬沙坦的复合专利已经过期,其他专利也已经过期,国内企业关注上述两种产品是合理的。但鉴于目前国内注册的进展,成都白药和重庆药业研发的阿普雷平胶囊已获得临床批准。可以看出,apreplicant的定位就在眼前。值得一提的是,缬沙坦注射液在江苏正大天清的开发中已申报生产,并有望成为国内首款仿制药。

萘普坦/盐酸帕诺司琼

Netopiracetam/Panolosetron Hydrochloride是一种复合药物,于2014年10月被FDA批准用于治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐。它由NK-1拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂Panolosetron Hydrochloride组成。它可以在化疗后24小时至12小时内预防恶心和呕吐。

Natropitam/Panolosetron Hydrochloride是第一种由NK-1拮抗剂和5-HT3组成的药物。该药物的出现为化疗引起的恶心和呕吐提供了新的治疗方法,简化了给药方式,提高了患者对药物的依从性。常见的副作用包括头痛,疲劳,消化不良和便秘。

国内注册和声明

2012年5月,该公司向CFDA提交了一份申请注册netropitam /盐酸panolosetron的申请,该申请已获得临床批准,目前正在进行临床试验。此外,包括四川科隆和江苏先生在内的四家国内企业已向CFDA申请注册该产品。

相关核心专利

netropitam /盐酸panolosetron胶囊由netropitam和盐酸panolosetron组成。其中,盐酸全麦下通不涉及中国化合物的专利保护,而与netropitam相关的化合物专利将于2020年2月到期。

值得一提的是,与netropitam /盐酸全麦全胶胶囊相关的制剂组合物的专利于2010年11月18日提交。该专利申请涉及两个应用,即。 3和。 9.目前,上述三项申请正处于实质审查阶段。如果上述三个申请获得批准,则保护期限为2030年11月18日(详见表5)。

总结

开发netropitam /盐酸全麦全罗的企业在实质性审查阶段应始终关注中国三项专利的法律地位。

Lorapitan hydrochloride

盐酸洛伐他林与5-HT3受体拮抗剂格拉司琼和长效糖皮质激素药物地塞米松联合用于预防化疗引起的恶心和呕吐。研究表明,盐酸洛拉普丁对NK2和NK3受体没有显着的亲和力,并且与NK-1受体结合长达5天。 lorabitan盐酸盐的半衰期长达180小时。最常见的副作用是中性粒细胞减少,打鼾,食欲不振和头晕。

值得一提的是,盐酸洛拉定最初是由先灵葆雅开发的。 2009年,OPKO Health从先灵葆雅获得了Rolliptan的开发和营销权。随后,在2010年,Tesaro从OPKO Health获得了盐酸洛拉定的全球开发和销售权。 2015年,江苏恒瑞从Tesaro获得了中国大陆盐酸洛拉定的开发和销售权。

相关核心专利

2002年12月17日提交的.5是一项通用化合物专利,包括lorabipitide。除了公开了洛拉比特的结构之外,该专利还公开了制备通式化合物的方法,以及它们用于治疗恶心和呕吐的用途。该申请已在中国获得授权(授权公告号:CNB),并将于2022年12月17日到期。

2007年4月4日提交的.4是指与盐酸劳瑞特林有关的专利及其制备方法。该专利已获得授权(授权公告编号:CNB),并将于2027年4月4日到期。因为FDA批准的产品是盐酸洛拉定一水合物,除了化合物专利CNB之外,该专利将对盐酸洛拉定一水合物的开发具有关键影响。

2007年4月4日提交的.7申请是与盐酸洛拉定一水合物有关的配方专利,已获得授权(授权公告号:CNB),将于2027年4月4日到期。此外,为了获得更多的专利保护,中国原研究公司还申请了与盐酸劳瑞特林有关的相关制剂方法,注射剂和其他相关专利(详见表6)。

总结

虽然与Rolliptan配方有关的化合物CNB将于2022年12月17日到期,但不受CNB和CNB的限制。据推断,该产品的定位预计将在上述两项专利失败后实施。

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