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皇帝的新药看研发神话是如何破灭的!

来自: www.jinanrx.com   时间: 2020-02-06

中国医药化工网11月9日大部分新药研发项目将以失败告终,目前进入第一阶段的药品超过90%将不上市。然而,在失败之前,任何项目,无论是纸质报告还是科学报告,都有相当令人信服的数据表明项目会成功。 J. Med。化学。每年发表数以千计的文章报道数以万计的新化合物,但最终可成为市场上的稀有商品。

阅读这些论文常常让我想起两个骗子在《皇帝的新装》中描述的衣服的设计原则和精致的颜色,尽管新药开发骗子是一个极端的案例。因为每个人都希望得到漂亮的新衣服,尽管知道光线暗淡且视线模糊,但我仍然希望我所看到的真的是一件新衣服。

无论你描述这件新衣服多么美丽,说实话的孩子总会出现在诊所的第三阶段。如果有选择的话,估计有些CEO宁愿像皇帝一样走在街上,而不是在第三阶段的临床临床试验中失败。因此,如何系统地,科学地确保您的衣服在临床前阶段III确实存在是一项非常重要的任务。

新药开发应遵循无效推定规则,即任何化合物都应假定无效,所有实验都试图推翻这一假设。所有临床前工作都可以被视为“降低风险”,只有足够的“去风险”项目才能维持制药行业的生存和发展。

不可能“冒险”100%

目前的项目几乎不可能100%“降低风险”,因为制药行业目前关注的疾病很少是单一疾病。例如,乳腺癌受体表达,癌基因突变,转移和药物反应也不同。年龄,性别,种族,并发症和其他药物都会影响药物的真实世界治疗。因为许多疾病根本不是一种疾病;即使是一种疾病在上述因素和许多未知因素的影响下也有不同的特征。现在,药物通常会调节单个目标,因此新药即使有效也很少有效。对所有患者都有效。

“冒险”的第一步是找到高度验证的目标。什么是高度证实的目标?最理想的目标应该由不同类型的人类遗传变异数据支持。

最近一个突出的例子是PCSK9。 PCSK9过度活跃且缺失。 PCSK9活动过度患者的LDL水平和心血管事件均高于正常人;而PCL9缺失的LDL水平和心血管事件低于正常人,而没有其他并发疾病。这表明抑制PCSK9不仅可以安全地降低脂肪,还可能有益于心血管疾病。当然,出生时蛋白质的损失与成年期对该蛋白质的抑制作用并不完全相同,因此PCSK9抑制剂现在仅被批准用于高风险患者。一般他汀类药物不耐受患者必须获得心血管益处的临床数据。

顺便说一句,等待其他人验证目标以帮助你“冒风险”已不再可行。这个所谓的我更好的项目很难在今天的支付环境中生存。虽然技术风险被解除但市场风险已经飙升,但很难作为模型存在。

不可避免的意外伤害和错误投掷

然而,目前高质量的项目非常缺乏,大多数项目没有像PCSK9这样的数据,但依赖于动物基因敲除甚至对某些化合物的反应。这些佐证数据与人类疾病关系微弱,因此这些项目的开发必须通过感受石头过河。一般而言,制药公司设定了某些决策点,这些决策点基于关键实验数据来确定项目是继续还是终止。对于每个项目和每个公司,这些所谓的决定/不决定是不同的。

对于项目基础薄弱的项目,可能会因关键实验失败而终止。例如,存在治疗精神分裂症的目标,精神分裂症是多巴胺受体的亚型D4。该项目的主要依据是氯氮平是当时最有效的药物,对该目标具有亲和力。然而,氯氮平和几十个目标具有很强的亲和力,因此通过D4作用的概率很小。这样的项目必须停止一点。相反,他汀类药物和质子泵抑制剂等项目确信,即使遇到重大挫折,他们也会继续投资。

当然,如果D4继续存在,它可能会成功,但公司必须平衡回报,投资和成功。不可避免地会对优质项目造成意外损坏或对劣质项目进行过度投资。如今,PD-1抑制剂很少,它们在2012年之前已被鉴定出来;虽然制药行业已经花费了大约20亿美元用于胆固醇转移酶抑制剂,但似乎很有可能被消灭。

胜利只有几毫米

“走向风险”的具体实施更加个性化,每家公司都有自己的例行公事。 Genentech有一个Sabry规则,即一个项目必须有一个明确的机制和相关的生物标志物作为临床观察指标,否则就不会进入临床开发阶段。 Xaar基因的产物是烟熏,沙利度胺及其衍生物,在20世纪50年代合成。

每个企业都有不同的风险承受能力。笔者的印象是,葛兰素麟和礼来在过去10年中的高风险项目比例相对较高,而吉利和石桂宝的后期项目相对稳固。当然,差异非常微妙,不是专业和业余之间,而是大师之间。

此外,决策质量还与市场,监管和支付环境的变化有关。 20年前的质量项目现在可能是鸡肋。当然,允许的误差空间也很小,你将面临5%的成功率淘汰,而10%的成功率将使你成为“武术领袖”。

除了Sabry的规则之外,还有其他经验规则指南。如辉瑞公司的三大转型支柱(靶组织中的游离药物浓度,与预期的目标组合,相关的药理学变化),Lipinski的五项规则等,也可用作“风险消除”的参考。 II期临床试验是降低风险的最关键步骤。合理设计和II期临床试验的有效实施可以弥补早期工作的一些缺点。

结论> > &gt ;

皇帝的新衣服只允许皇帝赤脚走几步,而皇帝的新药对任何企业都是一个巨大的打击。严重的III期临床失败会严重损害大公司的活力并杀死小公司。

新药开发令人兴奋。很多时候,科学的辉煌和潜在的巨大回报都是虚幻的。女人很漂亮,男人很帅,所有孩子都高于平均水平。然而,新药的研究和开发被称为地球上最复杂的人类活动,大多数时候成功的方向是相反的。

因此,清醒的风险评估是非常重要的,毕竟,只有愚蠢无能的人才会欣赏空荡荡的华丽装扮。

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