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何为临床疗效金标准,溶出还是BE。

来自: www.jinanrx.com   时间: 2020-03-11

中国医药化工网新闻

《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》规定“应使用体内生物等效性试验进行评价,应允许企业采用体外溶出试验进行评价。体外溶出试验评价的品种应进行体内生物等效性试验。

有一段时间,行业中“解散群体”和“BE群体”之间存在着对立,“谁是临床疗效一致性的黄金标准”也引发了许多讨论。在4月21日至22日举行的第六届亚洲仿制药国际峰会上,业内许多专家就如何正确处理体外溶出和BE测试给出了答案。

溶出度测试或BE测试

目前,BE测试被广泛用作世界仿制药的批准证据。虽然体外溶出试验具有操作简便,成本低,重现性好和BE检测潜在预测能力的优点,但不一定反映体内生物等效性。

许多专家指出,体外溶出试验最重要的目的是提高体内BE试验的成功率。如果体外溶出度一致,体内生物等效性的概率将大大增加,如果体外溶出度不一致,体内生物等效性也可能发生。在体内药物的吸收机理得到充分了解的情况下,企业也可以在体外溶出度不一致的条件下进行BE试验。理想的情况是在进入BE测试之前确保体外几种溶出曲线的一致性。

“在四种溶出介质中,两种是一致的,两种是不一致的。关键是确定哪种溶出曲线更具预测性,以及它具有什么生理意义。”中国药科大学杨进教授认为,如果企业尽力发现溶出曲线尚不确定,可以考虑进入BE试验。他强调,体外溶出只是人体生物等效性指标之一。每种检测方法各有优缺点。用单一检测方法很难解决所有问题。企业应善于使用各种工具来解决不同的问题。

岳阳药业发展有限公司董事长温晓光说:“不要机械地理解四条曲线。你做得越多,进入BE测试就越了解。我鼓励企业在各种媒体下尝试溶出度测试条件。这是为了我们自己的利益。“

此外,杨进还建议,应特别注意药物浓度 - 时间曲线下面积(AUC),最大血药浓度(Cmax),峰值时间(Tmax)等关键指标的变化来估算。试验的偶然变化和制剂的区别,从而有助于确定正式试验的样品数量,使企业能够判断BE试验的阶段。关闭预算。

BE测试豁免很难

“由于原料药,辅料,处方技术,不合理的设计,测试执行以及仿制药与原药之间的其他因素的差异,BE测试可能会失败。”在这方面,杨进建议企业应该在测试前更多地讨论和沟通,预测和控制影响暴露水平的敏感因素,预先测试过程,以便更好地匹配研究团队。 “基于BE前测试结果,比较了原始研究药物和仿制药的体外和体内释放特性,并了解了体内药物时间曲线特征。”确定了物质的吸收机理,限速步骤,分别讨论了AUC,峰浓度和体内变异的影响,以进一步优化处方过程。

然而,在时间和金钱方面,BE试验给公司带来了很大的压力。 CFDA于4月8日发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则(征求意见稿)》,符合免除生物等效性测试的原则,并允许体外溶出方法用于一致性评估。具体品种清单由CFDA单独公布。

“这提醒我们一些药物是否可以通过足够的体外试验来减少体内试验以达到豁免标准?”中山大学药物制剂工程中心主任吴传斌教授建议BCS1药物应该适用于BE豁免策略,BCS3。当药物在体外具有良好的一致性时,特别是在15分钟内溶出超过85%的情况下,应该努力实现稳定的BE试验。

然而,华力康生物科技有限公司执行董事兼首席科学官王泽仁博士提出了这个问题。 “基于BCS1的生物学豁免需要满足三个条件。高溶解度和快速溶解相对容易证明。关键是高渗透性。如果申请的英文规范或FDA生物等效性指南表明该药物的绝对生物利用度为100%,您是否还需要对每家公司进行渗透性验证测试?“

据熟悉国外仿制药研究和开发的业内人士介绍,测量药物渗透性的测试非常困难。找到一个拥有相关仪器和技术的实验室并不容易,而且成本与BE测试几乎相同。 “虽然FDA于2015年5月将生物等效豁免扩大到BCS3,但似乎有更大的口碑。但是,仍然很难从国内BE测试中豁免申请和批准BE测试豁免的实际经验。“

评估风险至关重要

北京金城海创生物科技有限公司首席执行官王海生表示,不同品种的特点也给BE测试的成功带来了不确定性。例如,某些品种可以控制批次之间的差异并通过BE测试。高概率很高;即使某些品种能够保证体外均匀溶出,BE试验仍然具有较高的失败风险,因此企业应首先考虑参考制剂来确定,BE试验具有较高的成功率。 “我希望国内企业一方面可以积极参与一致性评估,另一方面通过行业协会的力量形成统一的声音,解决进口替代和医疗保险支付可及性问题。”

可以理解,在四种溶出曲线的情况下,美国市场上一次性BE测试的成功率约为50%。如果在前一阶段进行的BE前测试可以成功,那么正式BE测试的成功率可以提高到80%。

有专家指出,即使将原药与原药进行比较,也会出现等效药物不相等的现象。为了避免这种情况,建议公司根据风险等级,明确的实施路径和关键步骤进行顶级设计。 “过去,100%的BE试验已不复存在,公司必须准备好失败。”

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