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CFDA关于8家企业11个药品注册申请不予批准

来自: www.jinanrx.com   时间: 2019-11-06

中国医药化工网11月12日根据国家食品药品监督管理局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(2015年第117号)和国家食品药品监督管理局,国家卫生和计划生育委员会,卫生部总后勤部《关于开展药物临床试验机构自查的公告》(2015年第197号)要求,2015年10月26日至31日,国家食品药品监督管理局将对已提交自查材料的一些药品注册申请进行临床试验数据的现场核查。现将有关资料公布如下:p>

1.经过验证,海南中化医药工业有限公司宣布的氯氮平口腔崩解片(验收号:CXHS)和浙江华海药业有限公司申报的坎地沙坦酯片(验收号:CYHS,CYHS) ,青岛白洋药业有限公司(验收号:CYHS)申报的硝苯地平控释片,浙江安利康药业有限公司(验收号:CYHS)申报的氯吡格雷硫酸氢盐片,海南康芝停药Kadzu Dry Suspension(验收编号:CXHS),广东培迪药业有限公司申报单硝酸异山梨酯缓释片(验收编号:CYHS),山东达因海洋生物制药有限公司报告布洛芬悬浮剂滴剂(验收编号: CYHS)和布洛芬悬浮液(验收号:CYHS),河北元森药业有限公司(验收编号:CYHS)和Clinica申报的阿奇霉素胶囊l 11种注册用途的试验数据,如苯磺酸氨氯地平片剂(验收号码:CYHS),是不真实和不完整的。国家食品药品监督管理局不得依照《药品注册管理办法》的有关规定批准上述11项药品注册申请。

二,上述临床药品注册申请数据存在的主要问题是:

(1)氯氮平口腔崩解片(验收编号:CXHS),申请人为海南中化药业有限公司,药物临床试验机构为广州精神病院,合同研究机构为广州博吉药业生物技术有限公司。有限公司。

1.缺少原始记录。临床试验对象识别码表,采血计划,生命体征监测表,血浆运输和处理记录表,崩解时间,样本分析过程记录,样本存储和存储记录等缺失,相关记录随后补充。填写;分析过程记录,样本入站和出站记录等在后期获得,并且没有原始分析记录。

2.多例禁忌症与药物治疗相结合。参加试验的23名受试者在试验期间使用了其他药物的组合,其中20名与其他药物合并,违反了临床试验方案。

3.在没有检查轨道的情况下分析测试系统。生物样本分析测试仪器在研究期间没有审计跟踪和工作日志,数据可以自由修改或删除而不留下记录。

4.隐藏测试数据。原始记录簿缺少第二批的信息,但验证分析批次存在;在地图文件编码序列之间缺少18个地图,内核找到9个地图并且未使用9个地图数据,并且未对其进行概括。报告和原始记录中描述。

5.修改交换测试数据。报告数据与原始记录数据不一致。如果矩阵效应数据与源地图数据不一致,则原始记录中的第四批标准曲线数据与地图不一致; 8个主题具有多个时间点样本编号和相应的地图。文件名编码按从小到大的顺序颠倒,原始记录和摘要报告不反映原因。

6.分析测试过程不完整。地图文件与血液样本无关,两者之间的关系可以随意改变,无法追踪;样品编号无法追溯到实际样品血液样本。

(2)坎地沙坦酯片(验收号:CYHS,CYHS),申请人为浙江华海药业有限公司,药物临床试验机构为广州市精神病医院,合同研究机构为广州博吉药业生物技术有限公司。公司。

1.缺少原始记录。原始测试记录,如识别码表,血液采集计划,生命体征监测表,血浆运输和处理记录表,样本分析过程记录,以及临床试验受试者的样本入站和出站记录丢失,相关记录由售后整理补充;分析过程记录,样本入站和出站记录等在后期获得,并且没有原始分析记录。

2.在没有检查轨道的情况下分析测试系统。生物样本分析测试仪器在研究期间没有审计跟踪和工作日志,数据可以自由修改或删除而不留下记录。

3.未对试验药物进行取样,并丢失一些血样。根据药物临床试验批准的要求,未保存该品种的试验制剂和参比制剂;在给予血液样品之前所有样品都丢失了,并保留了剩余的血液样品。

部分地图非常值得怀疑。 30个周期内30名受试者的30个给药前零点血液样本在一个分析批次中进行了测试,基线噪声非常一致,这些首次采血前的基线噪音和自身后的第一个血液样本行政但是,存在很大差异。

5.隐藏测试数据。在地图文件的编码序列之间缺少28个地图,搜索到9个内核并且不使用9个地图数据,并且在摘要报告和原始记录中没有描述它们;缺少12个代码名称的文件,缺少81的地图。实验操作员解释说,仪器样品盘的81位是针洗瓶的位置,但现场发现“Candesartan5181”实际上是一个质量控制样品。

6.修改交换测试数据。多个时间点的三个主题的样本编号和相应地图中的文件名代码从小到大颠倒,原始记录和摘要报告没有反映原因。

7.分析测试过程不完整。地图文件与血液样本无关,两者之间的关系可以随意改变,无法追踪。样品编号无法追溯到实际样品血液样本。

(3)硝苯地平控释片(验收编号:CYHS),申请人为青岛白洋药业有限公司,药物临床试验机构为华中科技大学同济医学院附属协和医院。

1.多次违反临床试验方案。在方案和知情同意书中,招募了48名受试者,24名单剂量,24名多剂量。然而,在实际临床试验中,同一批试验用于单剂量和多剂量。一些受试者的入学违反了纳入排除标准。

2.原始记录丢失了。临床试验只有病例报告表(CRF),没有原始病历,入院和入院时间,以及住院期间的管理和饮食控制,都无法追溯。

3.报告修订的测试数据。原始记录中的记录与审计跟踪记录不一致。在分析测试系统中经常发现验证方法和生物样本测试的审计跟踪的方法。日期会反复更改,并使用相同的文件名来命名和覆盖原始地图。中间只提交了一个文件。如:

(1)更改系统日期并在方法验证中重复测试。 2012年8月15日,系统日期调整至2012年7月4日,并对基质效应进行了调查。重复至少11次射击,原始地图重叠;在2012年8月17日,系统日期调整到2012年7月。在4日,再次检查矩阵效应,并且重复注入至少17针以覆盖原始地图。

(2)更改系统日期,在生物样品试验中重复试验。2012年8月24日,系统日期调整为2012年8月16日,对4号和5号受试者的所有样本进行重新分析。其中,对4号生物样品进行了3次分析,收到5号生物样品。所有受试者的生物样品均进行了两次分析,最终报告仅显示了上次分析的结果。

(4)硫酸氢氯吡格雷片(验收号:cyhs),申请人为浙江安利康药业有限公司,药品临床试验机构为华中科技大学同济医学院联合医院,合同研究机构为北京乐威生物科技有限公司。

1。原始记录丢失。临床试验中只有病例报告表。没有原始病历。入院时间及受试者的管理和饮食控制无法追踪。采血记录和病例报告表中的采血“实际时间”以用药为准。时间来源于理论时间,而不是实际采血时间。

2。不良事件记录不完整。受试者的实验室检查结果明显异常,但未包括不良事件,也未进行随访。

三。报告修订的试验数据。原始记录中的记录与审计跟踪记录不一致。在审计跟踪中,分析测试系统的日期被重复更改,重复检测后,使用相同的文件名命名、覆盖或选择数据。例如:

(1)原始记录显示代谢物氯吡格雷酸的分析过程如下:2010年11月22日、26日、29日对方法进行了探索,2011年1月12日、13日、14日对方法进行了验证。生物样品于2011年1月15日检测,1月20日完成分析。检查相应的轨迹显示:2011年1月20日生物样品分析时,重复3次1月19日至20日的时间,1月19日进行样品分析操作;1月20日将日期改回2011年1月12日进行方法验证分析。

(2)在2011年1月19日的分析批次中,共检测了16个分析质量控制样品,其中7个不合格,但只选择了一个不合格的质量控制和8个合格的质量控制结果。在2011年1月26日和2011年1月28日的两个分析批次中,提交了多份相同编号的生物样本,但报告中只提交了其中一份。

(5)Racecarda聚葡萄糖悬浮液(验收号:CXHS),申请人为海南康智药业有限公司,药物临床试验机构为蚌埠医学院附属医院,生物样品分析单位和合同研究机构为合肥河源医药科技有限公司

1.测试数据不可追溯。胸部X线和心电图未在放射科和心电图系记录。

2.修改测试数据。组织档案摘要报告的格式和部分(三方公章)与申请表32中的摘要报告不一致;签署的知情同意书与机构提交的申请表31中知情同意书的内容不一致。

3.测试数据不完整。没有审计记录,没有经过授权的分工,没有计划培训和内部质量控制记录;服用该药前后的禁食时间和合并用药的原始记录;原记录中的医疗记录未经实际执行人签字;报告显示,一名受试者有可能与试验药物有关的不良事件,但没有发现原始记录;测试药物和生物样本管理数据不完整。

4.对测试数据的分析值得怀疑。共分四批采样187份纸质地图。实际的源计算机地图是188.其中,第5批质量控制样本具有“中等浓度”无纸地图,源计算机具有电子地图。该记录被记录为“像失败,没有地图。”

5.分析测试数据不完整。在没有测量生物样品时收集和存放的记录,没有生物样品储存温度记录。

(6)单硝酸异山梨酯缓释片(验收编号:CYHS),申请人为广东培迪药业有限公司,药物临床试验机构为蚌埠医学院附属医院,生物样本分析单位和合同研究机构是合肥源医药科技有限公司。

1.测试数据不可追溯。胸部X线和心电图未在放射科和心电图系记录。

2.修改测试数据。申请文件32的摘要报告没有描述不良事件,而原始记录,病例报告表和机构档案的摘要报告显示有12名受试者有12种不良事件可能与试验药物有关。

3.测试数据不完整。没有审计记录,没有经过授权的分工,没有计划培训和内部质量控制记录,没有相关的修订计划;原始记录中的医疗记录和不良事件没有真正的遗嘱执行人的签名;测试药物和生物样本管理数据不完整。

4.对测试数据的分析值得怀疑。分析测试完成时间为2010年4月至7月,气相色谱仪符合2011年3月2日的工厂报告;对140个纸样进行采样,2010年6月30日批号的标准曲线有3个点内标峰面积的纸质地图与电子地图不一致。

5.分析测试数据不完整。电子地图是移动硬盘的备份文件,源计算机已损坏且无法跟踪;纸质地图没有血药浓度,血药浓度由DAS软件代替仪器的数据处理软件计算,现场检查中出现的所有人员都不使用气相。色谱数据处理软件,两种计算方法是否一致;在没有生物样本的情况下没有收到和保存的记录,没有生物样本储存温度记录。

(7)布洛芬悬浮滴剂(验收号:CYHS),申请人为山东达因海洋生物制药有限公司,药物临床试验机构为山东大学齐鲁医院。

1.临床试验数据不完整。受试者在病房中缺少信息,20个受试者中的6个受试者的名单与受试者发布的补偿费列表不一致; 10名受试者在测试前后有不正常的实验室结果,但研究人员是否具有临床意义,没有做出医学判断,缺少测试药物保存记录,原始记录不能完全反映样本测试的具体操作过程在研究报告中。

2.测试记录与实际记录不符。在给药之前,血液采集点完全与给药时间点一致。采血时间点与实际操作不一致。该方案要求将全血离心10分钟,记录显示离心机为10分钟,但最初的两次离心记录间隔为5分钟。

3.测试数据不可靠。在布洛芬参比溶液的制备记录中,错误计算了原液II和III的浓度,原液IV的制备过程不清楚,实际浓度无法确定;样品处理后的室温稳定性评价时间为8小时,分析批次实际放置一些样品最多超过24小时。

4.选择性使用数据。在方法验证中,第三天,精密测试收集了8个点的低浓度质量控制。在研究报告中只选择了5个,中等浓度选择5个,高浓度使用5个。在分析序列(2010-12-02)中分析了13个质量控制样本,但在研究报告中选择了6个,原因没有解释。一些受试者分析了序列采集过程被中断,重复注入质量控制样品,并且重新分析了一些样品而没有伴随的质量控制,但是使用了数据。

5.对测试数据的分析值得怀疑。在方法论验证中,2010年10月18日(09-25-51)的顺序,仪器工作日志显示的开始时间是09:25:51,结束时间是19:47:46,但是10月的顺序18(12-18-36)开始时间是12:18:36,同一乐器的两个不同序列的运行时间一致。这种现象在2010年10月20日和10月21日再次发生。

(8)布洛芬悬浮液(验收号:CYHS),申请人为山东丹宁海洋生物制药有限公司,药物临床试验机构为山东大学齐鲁医院。

1.临床试验数据不完整。受试者在病房里缺少信息; 20名受试者中有17名有异常的实验室检查,11名有异常心电图。研究人员没有就异常值是否具有临床意义做出医学判断。缺少药物保存记录;原始记录不能完全反映研究报告中样本测试的具体操作过程。

2.选择性使用数据。 2010年11月15日,注射序列(BLF 2010-11-15 10-12-22),标准曲线样本共有7个点,其中cal-1点被重复注入3次,研究报告选择其中一个,另外两个没有解释,但三次注射cal-1的峰面积存在显着差异,这不能用相同的样品来解释; cal-2和cal-3具有相同的现象。在2010年12月27日,对一些受试者的分析样品重新分析了三个注射序列,这些样品未示出,并且选择了两个数据用于该研究。

3.测试记录与实际记录不符。 2010年11月25日,12月7日和12月23日,液相工作日志有一个注入序列,但没有仪器使用记录; 11月25日,多个样本被重新分析并使用,但原始记录簿未记录; 2010年11月15日至12月2日,共注射1260个样品,运行时间为15分钟/针,需要总流动相mL,配置量根据天平计算为9000 mL登记记录。

4.对测试数据的分析值得怀疑。 2010年11月22日,注射序列(13-03-48),仪器工作日志显示开始时间为13:03:49,结束时间为11月23日06:45:08,但顺序为11月23(3-42-09)开始时间是03:42:12,两个不同的序列在同一台仪器上运行。

(9)阿奇霉素胶囊(验收号:CYHS),申请人为河北远森药业有限公司,药物临床试验机构为辽宁中医药大学第二附属医院,生物样本分析单位为沉阳市夷陵医药科技有限公司

1.临床试验数据不完整。受试者的身份信息不完整,与申请人提交的自查报告的内容不一致;无法提供原始临床检查申请,检查室《检验标本及化验单取送登记表》记录样本检查结果并填写,无法追踪样本采集。检查过程;临床检查,实验室等数据可以在计算机上任意添加,修改和删除;案件报告表的第一份联合记录丢失了,无法证明其下落。

2.测试记录值得怀疑。在2008年《药品储存室温湿度、冰箱温湿度记录表》,记录仪于2008年8月开始在医院工作,但药物储存室温湿度从2008年1月开始记录;记录在《阿奇霉素胶囊标准操作规程》和《阿奇霉素胶囊项目交接内容》中的参考物质的批号不一致的记录中,在称重记录中看不到相应的批号记录。

3.无法追踪分析测试数据。分析了液相色谱 - 质谱联用的关键仪器,该项目所有临床试验样品的分析均无法追溯。

(10)苯磺酸氨氯地平片剂(验收号:CYHS),申请人为河北元森药业有限公司,药物临床试验机构为辽宁中医药大学第二附属医院,生物样品分析单位为沉阳夷陵制药科技。有限。

1.临床试验数据不完整。受试者的身份信息不完整,与申请人提交的自查报告的内容不一致;无法提供原始临床检查申请,检查室《检验标本及化验单取送登记表》记录样本检查结果并填写,无法追踪样本采集。检查过程;临床检查,实验室和其他数据可以在计算机上任意添加,修改和删除。

2.测试过程令人怀疑。对受试者进行筛选26人,并选出20人。实验室提供的《药物临床试验机构检验标本及化验单取送登记表》显示同一批人员同时进行了实验室测试。只有20名选定人员的样本有登记记录,未经选择的6人没有样本转移记录。但是,计算机可以跟踪六人检查的结果;在方法学特异性,基质效应和线性范围之前,制备了稳定性对照样品,难以确保质量控制样品的基质合格,并且正确选择浓度。

3.分析测试过程不完整。生物样本测试是开放的。研究人员将样本分析和统计分析介绍给不同的人员,但没有反映在相应的原始记录中。该项目的测试计划和总结报告表明,标准溶液制备和血液样品处理应该是严格的。受光照保护,但原始记录中未找到任何描述。

3.针对上述临床试验数据存在的问题,国家食品药品监督管理局决定调查广州精神病院和辽宁中医药大学第二附属医院临床试验数据的疑似欺诈行为。扩大其他药物的临床试验数据,进行延长检查,并对相关合同研究机构进行延长检查;同济医学院同济医学院附属齐鲁医院,蚌埠医学院附属医院和山东大学的临床试验数据涉嫌欺诈行为,经湖北,安徽,山东省食品药品监督管理局调查。在查明事实的基础上,国家食品药品监督管理局将明确注册申请人,药品临床试验机构和合同研究组织相关人员的责任。涉及医疗机构的相关负责人由卫生和计划生育部门处理,涉嫌犯罪。转入公安机关。相关调查结果和处理意见将另行公布。

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